| | Die Hämophilie A and B sind Blutgerinnungskrankheiten, die durch einen defekten bzw. fehlenden Blutgerinnungsfaktor (Hämophilie A: Faktor VIII, Hämophilie B: Faktor IX) ausgelöst werden. Ursache hierfür sind unterschiedliche molekulare Defekte (Mutationen) im Faktor-VIII- bzw. Faktor-IX-Gen (GIANNELLI et al., 1998; KEMBALLCOOK et al., 1998). In Deutschland leben etwa 5000 Patienten mit einer Hämophilie A oder B. Klinisch leiden die Patienten an spontanen Blutungen insbesondere in Gelenken und Muskeln, die unbehandelt zu chronischen Gelenkveränderungen und Verkrüppelungen führen. Glücklicherweise sind die hämophilen Patienten durch die intravenöse Substitution von Faktor-VIII- und Faktor-IX-Konzentraten, die aus Blutspenden bzw. auch aus speziell modifizierten Zellkulturen gewonnen werden können (sogenanntes rekombinantes Faktor-VIII- oder Faktor-IX-Protein), so gut zu therapieren, dass sie ein nahezu normales Leben führen können (BRACKMANN, 1976). Die Übertragung von Infektionskrankheiten, die in den 80er Jahren ein großes Problem darstellte, scheint heute gebannt. Ein anderes, heute noch aktuelles Problem, dass die Therapie mit Faktor-VIII/IX-Präparaten erschwert, ist die Bildung von Antikörpern gegen das applizierte Präparat. So bilden etwa 30% der schwer betroffenen Hämophilie-A-Patienten Antikörper gegen das Faktor-VIII-Protein. Die Konsequenz ist, dass die Antikörper
die Wirkung der Präparate direkt neutralisieren und damit deren therapeutischer Nutzen gleich null ist. Die einzige Erfolg versprechende Therapie, diese Antikörperbildung bei den Hämophilie-A-Patienten zu überwinden und eine Immuntoleranz zu induzieren, ist die Gabe von hohen Faktor-VIII-Dosen über einen Zeitraum von 1–2 Jahren (BRACKMANN et al., 1996). Die Kosten einer Immuntoleranztherapie betragen mehrere Millionen Euro pro Patient. Trotz der heutzutage guten Therapierbarkeit von Hämophilie-Patienten ist die Krankheit ein attraktives Modell, um eine Gentherapie zu entwickeln. Gründe hierfür sind, dass
(i) das klinische Erscheinungsbild der Hämophilie sowie die Wirkungsweise von Faktor VIII und Faktor IX mittlerweile sehr gut untersucht sind,
(ii) schon eine geringe Anhebung des Faktor-VIII/IX-Aktivitätsspiegels (z. B. von <1% auf 2 bis 5%) aus einer schweren Hämophilie eine leichte Verlaufsform macht,
(iii) hämophile Patienten eine hohe Lebenserwartung haben, die es ermöglicht, den Risiko/Nutzen-Effekt einer Gentherapie über einen langen Zeitraum zu beobachten,
(iv) die Gentherapie die psychologisch oft belastende, reguläre, intravenöse Substitution überflüssig macht und
(v) die Gentherapie (hoffentlich) die Kosten der Behandlungskosten spürbar reduzieren wird.
Weitere Punkte, die für die Hämophilie als Vorreitermodell zur Entwicklung einer Gentherapie sprechen, sind die Vielzahl von Zellen (z. B. Leber-, Muskel-, Endothelzellen, Fibroblasten), die Faktor VIII/IX synthetisieren können und die verfügbaren hämophilen Tiermodelle wie Mäuse, Hunde, und Kaninchen, an denen auch Spezies-spezifische Gentherapieprotokolle durchgeführt werden können.
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